In Freeside nehmen wir Kontakt mit dem King auf, um den Konflikt zwischen RNK und den Einheimischen beizulegen, indem wir versuchen an allen Brandherden zu vermitteln. Schließlich kümmern wir uns um Rex, den bionischen Hund des Kings, der dringend ein neues Gehirn benötigt. Da die Anhänger der Apokalypse im nicht helfen können, erhalten wir von Julie Farkas den Hinweis, dass in Jacobstown Doktor Henry arbeitet, ein Spezialist auf diesem Gebiet, der früher für die Enklave tätig war.
Also begeben wir uns ins Gebirge nach Jacobstown, wo wir nicht nur auf Doktor Henry treffen, sondern auch auf Marcus, den Anführer der Supermutanten. Gemeinsam mit Doktor Henry gelingt es ein Heilmittel für das Nachtvolk zu finden. Und auch Rex wird mit einem neuen Hirn ausgestattet, jenem von Violetta, dem Killerhund der Unholdanführerin Violet.
Schließlich begeben wir uns zurück nach New Vegas auf den Strip, wo wir im Gomorrah einer Verschwörung der Casinobosse auf die Spur kommen und mit Hilfe von Cachino diese stoppen. Dabei müssen wir die beiden Gangsterbosse Big Sal und Nero ausschalten, damit Cachino das Casino übernimmt und in unserem Interesse weiterführt.
